Nanni Moretti s'exprime sur le choix du rôle principal de Mia Madre : "J'ai toujours pensé depuis le départ que l'interprète de ce film était une femme." En compétition au 68ième Festival de Cannes, le premier rôle de Mia Madre est joué par Margherita Buy, que l'on a déjà vu aux côtés de Nanni Moretti dans Habemus Papam et Le Caïman.