Raymond Depardon s'intéressa très tôt à la photographie et prit ses premiers clichés dans la ferme familiale du Garet. En 1958 il devint l'assistant de Louis Foucherand. Ce photographe, qui avait beaucoup voyagé et réalisé des reportages pour diverses publications entre les années 1930 et 1960, s'associa avec Louis Dalmas au début des années 60. Cependant, il abandonna très vite cet emploi pour se consacrer au reportage en qualité de pigiste sans un sou vaillant mais porté par sa passion et sa détermination à réussir dans ce métier. En Aout 1960, alors qu'il est toujours pigiste, il eut 18 ans. Ce jour là, Dalmas est entré dans la salle des photographes et lui a demandé s'il voulait partir au Sahara, avec un forfait de 800 francs, pour suivre une expédition qui allait observer la résistance du corps humain à la chaleur. Raymond a donc quitté la France pour partir en expédition en Algérie. C'était pendant la guerre d'Algérie. En arrivant ils sont tombés sur un fait divers de quelques jeunes appelés du contingent qui, le jour du 15 août, étaient partis chasser la gazelle et qui se sont perdus. Ils sont donc partis à leur recherche, escortés de militaires et de médecins de l'hôpital américain. Il les ont trouvés et on pu en sauver trois sur sept. Raymond a photographié "l'événement". Ensuite, à leur arrivée à Tabalbala, le capitaine de la légion a fait appeler Depardon dans son bureau et lui a dit "il faut que vous me donniez vos films". Quelques mois plus tôt, on lui avait appris à l'agence Dalmas qu'il ne devait jamais donner ses films à la police. Il a donc menti et l'information a pu être connue en France et Paris-Match a publié ses photos. C'est ainsi qu'il a fait Six pages de Paris-Match. Il est ensuite rentré au staff avec 800 francs par mois. Il partait sans arrêt. Depardon était un curieux. Il quitta alors le statut de pigiste pour le statut de photographe. Grâce à ce reportage il obtient un premier succès qui marque le début d'une carrière exemplaire qui repose sur le talent, l'intégrité, l'énergie et une grande force de travail. Depardon devient ainsi reporter salarié au sein de l'agence Dalmas et couvre ensuite les conflits (Algérie et Viêt Nam) mais aussi des sujets d'actualité, et traque les "people" comme un authentique "paparazzi". Ce dernier genre n'étant pas sa tasse de thé... Six ans plus tard, en 1966, il fonde, en compagnie de Gilles Caron, sa propre agence : Gamma.
Parallèlement à son travail photographique, il commence, dès 1963, à réaliser des documentaires. En 1974, à la demande de Valéry Giscard d'Estaing, il tourne un film sur sa campagne électorale. Sa projection sera longtemps refusée par le nouveau président, et ce n'est qu'en février 2002 que 1974, une partie de campagne est diffusé à la télévision et au cinéma. Son titre initial était 50,81%, le pourcentage des voix obtenu par Giscard d'Estaing à l'élection présidentielle.
Depardon a touché à presque tous les genres du documentaire et réalisé de nombreux films importants, portant son regard humaniste aussi bien au Tchad - son film de 1989, La Captive du désert, met en scène
Sandrine Bonnaire dans le rôle de l'archéologue Françoise Claustre, une Française qui fut deux ans et demi otage au Tchad d'Hissène Habré et qu'il interviewa pendant sa captivité - que sur un asile psychiatrique, aux urgences, dans les palais de justice ou sur les problèmes du monde paysan dont il est issu.
Deux de ses premiers films suivent le travail de la presse et de ses fournisseurs : Numéros zéro montre les préparatifs d'un nouveau quotidien, Le Matin de Paris ;
Reporters suit pendant tout le mois d'octobre 1980 les photographes de l'agence Gamma, entre couverture de l'actualité et chasses aux people pour des clichés de paparazzi.
Le 12 décembre 2008, il est honoré du prix Louis-Delluc.