Diplômée de la Royal Academy of Dramatic Arts (RADA) en 1998, elle débute naturellement sa carrière au théâtre en 2000 dans Beaucoup de bruit pour rien (Much ado about nothing), Le Songe d'une nuit d'été et A midsummer night's dream de W. Shakespeare ; Misconceptions (2001), Country Music (2004) ainsi que La Maison de Bernarda Alba (2005), adaptée par David Hare et dans laquelle elle interprète Adela. C'est Mike Leigh qui la prend sous son aile et qui lui permet de faire ses débuts au cinéma : il la dirige dans le drame
All or Nothing en 2002 avec Timothy Spall, puis en 2004 dans le drame Vera Drake. Elle donne la réplique à Daniel Craig également en 2004 dans le thriller Layer Cake.
Concrétisant sa passion pour la comédie et pour l'écriture (c'est également une passionnée de littérature) elle joue dans 3 épisodes de la série comique Little Britain de 2003 à 2005 et participe à l'écriture de la série Concrete Cow pour radio 4 en 2002/2003.
Mais c'est surtout par le biais de la télévision qu'elle se construit une popularité en Angleterre : enchainant les téléfilms, elle est saluée pour son rôle de pickpocket dans l'adaptation BBC du roman de Sarah Waters Du bout des doigts nominé au BAFTA en 2006 et dans lequel elle retrouve Imelda Staunton.
Après un passage sur scène avec la pièce The Winterling, produit sur la scène du Royal Court Theatre, Sally est saluée pour sa composition dans le téléfilm Persuasion, d'après le roman de Jane Austen Persuasion. Incarnant le rôle principal d'Anne Elliot, jeune aristocrate dont l'ancien fiancé revient dans la vie, lui vaut de nombreuses récompenses dont la Nymphe d'Or de la meilleure actrice au Festival de la Télévision de Monte-Carlo.
Après avoir tourné pour Woody Allen dans Le Rêve de Cassandre aux côtés d'Ewan McGregor et de de Colin Farrell, elle accède finalement à la reconnaissance mondiale suite à sa troisième collaboration avec Mike Leigh dans la comédie Be Happy. Elle y incarne le rôle de Poppy, institutrice déjantée et fantasque, optimiste à outrance, et faisant face à toutes les situations avec positivisme, au grand dam de son entourage. L'authenticité et la fraicheur de son jeu lui apporte une pluie de récompenses : l'Ours d'argent de la meilleure actrice au Festival de Berlin, le Golden Globe de la meilleure actrice dans une comédie ou film musical, le prix de la meilleure révélation féminine au Festival d'Hollywood ainsi que les prix de la meilleure actrice de la part des critiques de Boston, San Francisco, New York et Los Angeles, pour ne citer que quelques uns. Malheureusement, et pour une raison inconnue, elle a été snobée aux Oscars et aux Baftas 2009.