Il débute dans la bande dessinée dans les revues Pilote et Métal Hurlant. À partir du début des années 1980, il écrit pour le cinéma et la télévision : il signe les scénarios de Détective de
Jean-Luc Godard, Mort un dimanche de pluie de Joël Santoni, et Lune de miel avec
Nathalie Baye.
Il tourne son premier film Cross, un polar avec
Roland Giraud,
Michel Sardou et
Patrick Bauchau en 1987, puis Mister Frost trois ans plus tard, une coproduction américaine avec
Jeff Goldblum et
Alan Bates.
Il se tourne ensuite vers la télévision, et participe à de nombreux téléfilms et séries. Il crée ainsi Les Enquêtes d'Éloïse Rome, dont il signe les 24 épisodes, et plusieurs projets avec
Alain Delon : Fabio Montale tiré de l'oeuvre de Jean-Claude Izzo, Le Lion d'après Le Lion de Kessel et écrit le scénario de Frank Riva minisérie en six parties, avec également
Jacques Perrin et
Mireille Darc.
En tant qu'auteur-réalisateur, Philippe Setbon tourne Les Noces de Lolita, une comédie avec
Maxime Leroux et Laura Del Sol, Ricky un road movie avec
Guillaume Depardieu, Chut ! un suspense en huis-clos avec
Sophie Guillemin et
Olivier Marchal, Ange de feu, un thriller avec Frédéric Diefenthal,
Louise Monot et Marc Ruchmann et crée la série Greco en 2006, mêlant l'univers policier au paranormal. En 2008, il co-écrit avec Isabel Sebastian et réalise La Mort dans l'île, avec Brigitte Fossey, Jean-Luc Bideau, Léa Bosco et Jean-Michel Tinivelli.
Il signe également quelques romans et essais.