Il débute sa carrière en 1988 dans Biwi Ho To Aisi mais c'est le film Maine Pyar Kiya qui le propulse vers la célébrité. Mise à part Pather Ke Phool, Salman Khan essuie de nombreux échecs sur ses films suivants. Il faut attendre 1994 avec Hum Aapke Hain Koun...!, pour qu'il retrouve enfin le succès. Mais c'est seulement en 1998 avec
Kuch Kuch Hota Hai qu'il est véritablement reconnu pour ses qualités d'acteur, ce qui lui permet de recevoir le prix du Meilleur second rôle aux Filmfare Awards. Khan s'adonne avec passion au culturisme auquel il s'entraîne tous les jours. Il est connu pour ôter sa chemise dans ses films aussi bien que sur scène. En 2004, il a été élu 7e plus bel homme du monde et plus bel homme de l'Inde par le magazine People. Khan a participé à plusieurs opérations de bienfaisance au cours de sa carrière. Bien qu'ayant eu des liaisons avec plusieurs actrices et qu'entretenant toujours des relations avec certaines de ses ex-petites amies, Somy Ali et Sangeeta Bijlani, Khan est souvent présenté par les médias indiens comme le meilleur parti de Bollywood. Il a fréquenté Katrina Kaif, ex-modèle devenue actrice, depuis 2003..
Le 11 octobre 2007, Khan a accepté l'offre de Madame Tussauds, d'avoir sa réplique en cire dans le musée de cire londonien. Sa statue a été inaugurée le 15 janvier 2008, faisant de lui le quatrième acteur à être représenté au musée,.
Il obtient ensuite des rôles importants dans des films à gros succès : Hum Dil De Chuke Sanam et Jaanam Samjha Karo en 1999, Har Dil Jo Pyar Karega en 2000, Chori Chori Chupke Chupke en 2001 et plus récemment No Entry et Kyon Ki en 2005, Shaadi Karke Phas Gaya Yaar, Jaan-E-Mann et Baabul en 2006, Salaam-e-Ishq, Partner et Saawariya en 2007.
En 2009 on le voit dans
Wanted un des plus gros succès de l'année 2009 avec Ajab Prem Ki Ghazab Kahani et 3 Idiots mais ses deux films suivants ont été des échecs commerciaux Main Aur Mrs Khanna et London Dreams.
En 2010, on le voit dans le film historique à gros budget Veer aux côtés de Zarine Khan une nouvelle actrice qui a été souvent comparé à Katrina Kaif pour sa ressemblance physique, le film a été malheureusement un échec au box office.
Son deuxième film de la même année, Dabangg sort sur les écrans le 10 Septembre 2010, le jour de l'Aid, le succès ne se fit pas attendre, il bat le record tenu par 3 Idiots pour les plus grosses recettes engrangés le premier jour puis celui du premier week-end et pour la première semaine, ce qui fait de ce film le deuxième film, derrière 3 Idiots et devant Ghajini, qui a engrangé le plus recettes de tous les temps en Inde.
Ses futurs projets comprennent Ready avec Asin réalisé par Anees Bazmee et aussi Bodyguard prévu pour L'Aid 2011.